Devenu de bonne heure chanoine d'Osma, Dominique accompagne son évêque Diego dans ses voyages. Il se rend à plusieurs reprises en Languedoc et constate les dégâts causés par l'hérésie cathare. À Rome, où Diego et Dominique viennent demander à Innocent III (Lotario dei Conti di Segni, 1198-1216) d'approuver l'inspiration qu'ils avaient eue d'aller évangéliser les Cumans d'Ukraine, ils reçoivent l'ordre du pape d'assister les cisterciens qui tentent en vain de rechristianiser les albigeois. 

Dès 1206, Dominique fonde à Prouille un monastère destiné à accueillir les jeunes filles tentées par les « maisons des parfaites » et qui constituera le noyau des futures dominicaines. À la mort de son évêque, Dominique prend la tête de la mission et, assuré du concours de quelques prêtres instruits, développe une œuvre de prédication et de pénitence. Ensemble, ils organisent des débats contradictoires avec les cathares qui durent parfois plusieurs jours, s'imposent une vie austère qui contraste avec le faste des légats pontificaux. L'apostolat de Dominique parmi les Cathares et les Albigeois échoue. Mais le jeune ordre reçoit l'approbation de l'évêque de Toulouse, puis celle d'Innocent III (Lotario dei Conti di Segni, 1198-1216)que Dominique va trouver à Rome où avait lieu le IVe concile du Latran. 

À la mort d'Innocent III en 1216, son successeur, Honorius III (Cencio Savelli, 1216-1227) confirme le nouvel institut et le premier couvent s'ouvre à Rome. En 1219, Dominique prêche le Carême à Toulouse, puis part à Paris afin d'installer un couvent de ses religieux rue Saint-Jacques, d'où leur surnom de « Jacobins ». 

Dominique retourne en Italie et se fixe à Bologne. C'est là qu'il quitte sa demeure terrestre pour la rencontre avec Dieu, le 6 août 1221. 

Le 3 juillet 1234 le pape Grégoire IX (Ugolino dei Conti di Segni, 1227-1241) le canoniseet fait lever son corps de terre afin de l'exposer à la vénération des fidèles. 

L'effort intellectuel que Dominique demandait à ses frères porte bientôt ses fruits. À sa mort, on dénombrait à peine 25 docteurs en théologie dans toute l'Europe ; cinquante ans après, l'ordre en comptait environ 700... Bien que n'ayant jamais été aussi populaire que saint François d'Assise, il était vénéré dans toute l'Italie, en Espagne et dans le sud de la France.

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