En 1953, à 16 ans, il entre au séminaire diocésain de Palerme ; est ordonné prêtre, par le cardinal Ernesto Ruffini, le 02 juillet 1960 dans le sanctuaire de la Madonna dei Rimedi.
En 1961, il est nommé vicaire à la paroisse du Saint Sauveur dans le canton de Settecannoli, à côté de Brancaccio, et est nommé recteur de l'église de Saint-Jean des Lépreux. 
De 1970 à 1978, il est nommé curé de Godrano, près de Palerme, dans un village marqué par une ‘vendetta’ sanglante, et y amène au pardon les familles belligérantes.
En 1978, il est nommé vice-recteur du petit séminaire de Palerme et le 24 novembre, administrateur du service des vocations du diocèse. 
En 1983, il devient directeur du Centre régional pour les vocations, et enseigne au lycée classique Vittorio Emanuele II à Palerme de 1978 à 1993.
En 1990, il est nommé à Palerme, dans le quartier de Brancaccio, terre de mafia. Il s'engage pour les jeunes : un collège naîtra après sa mort. Il fonde une maison d'Accueil « Padre Nostro » pour les familles en difficulté.

En 1992, il devient directeur spirituel du séminaire de Palerme et dirige des mouvements d'évangélisation. Son attention se tournera progressivement vers le recrutement des jeunes par la Mafia. Mais le bruit court qu'il abrite chez lui des agents de la brigade anti-mafia et son exécution est décidée.

Don Pino Puglisi a été assassiné le 15 septembre 1993, le jour de son 56e anniversaire, vers 20h45, devant sa maison, piazza Anita Garibaldi, dans le quartier Brancaccio de Palerme.  Lorsque le tueur lui a tiré une balle dans la nuque don Puglisi a murmuré en souriant : « Je m'y attendais ». Celui qui a effectué l'autopsie a été marqué par ce sourire inscrit sur son visage. 

Son assassin, Salvatore Gregoli, a été arrêté en juin 1997 ; il a reconnu : « Je pourrais avoir tué un saint. Et j'en répondrai devant Dieu ». Il dit que maintenant il croit en Dieu. Il a avoué avoir tué 50 personnes et avoir participé à plusieurs attentats. Il explique pourtant qu'un jour il a trouvé une bible dans un appartement mis à sa disposition.

Surtout, la mort de don Pino l'a « poursuivi comme une malédiction » et l'a « conduit à la vie honnête » qu'il mène maintenant et rend « supportable l'horreur » de sa vie passée, mais ne la fait pas oublier : « Je pense à mes morts, je pleure et je prie pour eux ».

Chaque jour il allume un cierge pour demander pardon « à don Puglisi ». Et tous les soirs, avant d'aller se coucher il « demande pardon à Dieu ». Il est marié et a trois enfants, un travail ; il sourit mais n'oublie pas son passé.
Il a ajouté, dans un entretien à Panorama, en 2012 : « Chaque fois que j'y pense, que j'en prends conscience, j'ai des sueurs froides, et je voudrais devenir un fantôme, une ombre. Je voudrais mourir. Mais ce sourire, le sourire de don Puglisi me sauve encore. Tous les soirs ».

Don Pino Puglisi a été béatifié le 25 mai 2013 à Palerme. La cérémonie a été présidée par le card. Salvatore De Giorgi, au nom du pape François, en présence de quelque 80.000 personnes, rassemblées au stade Renzo-Barbera.

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